Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常染色质与此相反，促进癌症发展

肺癌的发展与特异性亚基质内在无序区邻接（IDR）的功能性状诱发密切彼此二者之间关。各种亚基质（除此以外激活因子、肝细胞调节剂和RNA联结亚基）中的的IDR通过液体-液体彼此二者之间分离（LLPS）呈现出相辅相成若无，严重影响从亚基器呈现出和刺激空腹到功能性状激活的无数生若无管控过程。

所谓的液体-液体彼此二者之间分离（LLPS）是指融合两个不彼此二者之间关功能性状基因突变的管控过程。该管控过程频发在亚基核内，并并能呈现出有着各种若无理特功能性的邻接，这些邻接可以推动肺癌，例如急功能性肺癌的频发发展。在急功能性肺癌中的，微管亚基（NUP98或NUP214）的每一次染色体易位激发了一种诱发融合体，它平常原有微管亚基 IDR——苯丙氨酸和氨基酸残基（FG）的串联分散重复使用基因序列。然而，IDR如何导致功能性状正确调控和频发尚不相符。

2021年6月23日，西卡罗莱纳学院教堂山分校 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 发表了月出版：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的分析论文。

该分析得出结论彼此二者之间分离是肺癌呈现出的飞轮因素，肺癌通过彼此二者之间分离获取基因突变以组织慢慢地致病激活因子相辅相成若无，这同时减弱了它们的功能性状组特异性功能性并在转化管控过程中的游离诱发一维肝细胞结构的呈现出。该分析是最早将彼此二者之间分离与肺癌呈现出联系慢慢地的分析之一。因为在其他恶功能性中的观察到了相似的功能性状融合，社论中的阐明的功能也可以解释其他特性的肺癌。

NUP98–HOXA9包内含两个亚基质基序和一个联结基因序列。为了分析NUP98-IDR在肺癌频发中的的发挥作用，分析设计团队主要运用于敲除了联结基因序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们挖掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏彼此二者之间-彼此二者之间分离相辅相成体的化学若无质）管控敏感性。化学合成的NUP98-IDR（N-IDR）亚基在体外呈现出混合物相辅相成若无。

为了更进一步检验FG重复使用基因序列对相辅相成若无呈现出的浓度依赖功能性和多价功能性的特殊功能性，分析设计团队高纯度了内含有不同数量FG重复使用基因序列的拆分N-IDR亚基质。他们挖掘出N-IDR包内含38个或36个FG以浓度依赖功能性的方法重复使用呈现出的油滴，那些包内含27个或11个FG的却不能完成彼此二者之间分离。暗示NUP98–HOXA9中的的IDR以价依赖和浓度依赖的方法组织慢慢地LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源亚基与DNA联结，导致肺癌频发管控过程中的的功能性状疾患。再一，分析设计团队通过肝细胞免疫沉淀和数据管控测序来检验IDR介导的彼此二者之间分离对NUP98–HOXA9肝细胞特异性功能性的严重影响。

结果显示， N-IDRWT/A9有着显着减弱的功能性状组占有率，而与无监督聚类定义的每秒钟亚类无关。此外，窄而近的；也减弱子样峰是N-IDRWT/A9所都有的，并且在发育期和肺癌彼此二者之间关功能性状氟化物。

为了更进一步检验IDR游离的LLPS在一些会体肝细胞特异性中的的发挥作用，他们利用了分子生物学和药理学的方法，得出结论IDR介导的LLPS在减弱一些会激活因子特异性功能性方面的轮回发挥作用，特别是在；也减弱子样峰处看到的那些。暗示IDR减弱融合体的功能性状组联结并且减弱靶功能性状触发。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS呈现出肝细胞气化的能力，分析设计团队作用于了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9亚基的Hi-C著者，探究了DNA气化和遗传物质二者之间的持续功能性彼此二者之间关功能性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的严重影响，他们挤满了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达亚基中的500个最极端的N-IDRWT/A9集中于位点二者之间的彼此二者之间互发挥作用除此以外。结果显示，N-IDRWT/A9气化以基本上与CTCF无关的方法呈现出，与彼此二者之间分离飞轮功能完全一致。另外，N-IDRWT/A9特异功能性气化重新相互连接减弱子和靶功能性状二者之间的相互连接，支持了融合激活因子的IDR通过彼此二者之间分离在；也减弱子样靶点和癌功能性状二者之间游离DNA气化的观点。

综上所述，该分析挖掘出NUP98–HOXA9中的内含有的LLPS活功能性IDR对肺癌的频发和致病功能性状表达计算机系统的触发至关重要。这些振荡由IDR的能力介导：1）减弱激活因子与功能性状组靶点的联结；2）推动减弱子和癌功能性状启动子二者之间的长距离气化。

该分析提供者了一个致病基因突变的原理功能性证据，该基因突变在转化管控过程中的推动LLPS飞轮的激活因子联结和3D肝细胞拆分。由于内含IDR的LLPS活功能性分子与广泛的肺癌有关，该分析阐明的功能也可以解释其他特性的肺癌。

类似出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.